Paul Gilbert est né en 1966. Très vite il devient ami avec Mike Varney, le fondateur de Shrapnel Records, label sur lequel sortiront la plupart de ses disques par la suite. En 1985 il intègre le Guitar Institute of Technology (GIT) et deviendra professeur de guitare une fois son diplôme en poche. Dans la foulée il fonde Racer X avec son camarade de classe Juan Alderete, bassiste. Le groupe fait immédiatement parler de lui en raison de la virtuosité des parties solos fortement inspirées par le style neo-classical popularisé par Randy Rhoads ou Yngwie Malmsteen. Après deux albums, le groupe se sépare et Paul Gilbert est alors approché par le bassiste Billy Sheehan, qui vient de quitter le groupe de David Lee Roth, et avec Eric Martin au chant et Pat Torpey à la batterie, ils fondent Mr. Big. Le groupe connaît un grand succès au Japon, mais c’est en 1991, avec leur deuxième album Lean Into It, qu’ils exploseront grâce notamment à leur ballade To Be With You ou encore la chanson Daddy Brother Lover Little Boy (The Electric Drill Song) sur laquelle Paul Gilbert utilise une perceuse équipée de médiator pour jouer le solo. La même année Paul Gilbert sort son premier enregistrement solo, un EP tribute à Jimi Hendrix. Il enregistrera encore deux albums avec Mr. Big avant de quitter le groupe en 1997 pour poursuivre une prolifique carrière solo dans un style plus pop, et n’hésitant pas à faire des reprises de morceaux classiques, notamment de Jean Sébastien Bach.
En 1999 il relance Racer X et enregistrera avec ce groupe trois nouveaux albums, en parallèle de sa carrière solo.
En 2005 il se marie avec Emi, ce qui n’est pas qu’une news people puisque cette dernière est pianiste, de formation classique et jazz, qu’elle a eu une forte influence musicale sur son mari et qu’ils jouent maintenant ensemble.
En 2009, Mr. Big se reforme dans son line-up originel à l’occasion des 20 ans de la sortie de leur premier album, et en 2011 ils sortent un nouvel album What If.
En 2010, Paul Gilbert sort son album Fuzz Universe, qui contient une impressionnante version de Partita en Do mineur de Jean Sébastien Bach, et en 2012 il sort son dernier album à ce jour, Vibrato, très influencé blues et jazz.